Metanálise em rede (network meta-analysis), Parte 1: metanálise de comparações indiretas

É muito comum, na prática clínica, que novos tratamentos surjam e sejam testados em estudos que comparam os mesmos contra um tratamento que não é necessariamente o mais eficaz do mercado. Isso pode ocorrer, com frequência, até mesmo pela questão temporal: ensaios clínicos costumam demorar alguns anos até serem concluídos e publicados; eventualmente, entre o momento do início do estudo e da publicação, algum novo tratamento já teve seus dados publicados, mostrando superioridade à intervenção usada como controle no ensaio clínico. E é bastante frequente que não haja novos estudos que acabem comparando estes novos tratamentos.

Vamos utilizar um exemplo real. O tratamento mais antigo para o tratamento de tromboembolismo venoso é a warfarina. Em 2013, surgiram duas publicações comparando dois novos anticoagulantes com a warfarina: dabigatrana e apixaban. Para o desfecho de sangramento maior, um evento adverso importante deste tipo de tratamento, o risco relativo visto no ensaio clínico de dabigatrana versus warfarina foi de 0,54 (IC 95%: 0,41 – 0,71) e, no de apixaban, 0,31 (IC 95%: 0,17 – 0,55). Tomaremos por base em nosso exemplo apenas estes dois estudos, mas a mesma técnica poderia ser aplicada a dois conjuntos de estudos (isto é, poderíamos utilizar riscos relativos oriundos de metanálise de vários estudos de dabigatrana versus warfarin e apixaban versus warfarin).

Com base nessas informações, podemos dizer que uma mesma droga é melhor do que a outra? Alguém poderia olhar o risco relativo mais favorável no apixaban e concluir que esta droga é melhor; também poderia se notar que os intervalos de confiança dos dois estudos têm um certo overlap, e imaginar que, por consequência, as drogas não têm diferença estatisticamente significativas.

Existe, em verdade, um método formal para realizar inferência em casos como este, através de técnica de metanálise de comparações indiretas. Ela foi proposta por Bucher e col. em 1997 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9250266). A fórmula para o risco relativo da comparação indireta é bastante simples e intuitivo: basta dividirmos um risco relativo pelo outro – neste caso, teríamos um RR = 0,57. Já a fórmula para o intervalo de confiança envolve transformações logarítmicas: precisamos da variância do logaritmo dos riscos relativos, e esta soma é a variância do risco relativo da comparação indireta. Aplicando a fórmula proposta no artigo de Bucher, chegamos a um IC 95% de 0,30 – 1,10. Ou seja, não teríamos significância estatística na comparação de apixaban versus dabigatrana.

Seis anos após a publicação original de Bucher, outro grupo de pesquisadores realizou aferição da validade desta proposta na prática, utilizando situações onde havia evidência direta entre dois tratamentos, mas que também poderia se inferir a eficácia relativa através de evidência indireta. A concordância entre ambas foi considerada satisfatória.

No dia a dia, por outro lado, a situação mais comum é termos diversos tratamentos para uma mesma situação clínica, portanto com uma complexidade que a utilização apenas de comparações indiretas não é o suficiente. Este é o tema do nosso próximo post.

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